Si tratta di un prequel, in quanto gli eventi narrati si svolgono prima del capitolo originale per PlayStation 3. In questo caso l’obiettivo di Nathan Drake è quello di scoprire i segreti che si celano dietro un’antica spedizione spagnola.

Il sistema di controllo del gioco sfrutta le peculiari caratteristiche di PlayStation Vita, ricorrendo all’uso del touch screen e del touch pad per effettuare una serie di azioni, come saltare da un appiglio all’altro, issarsi su una fune e cambiare l’arma equipaggiata.