La trama del gioco segue le vicende di due sopravvissuti, Leon e Claire, in fuga da una città degli Stati Uniti d’America medio-occidentali, Raccoon City, in preda a un’epidemia virale causata da un’azienda farmaceutica assetata di denaro, che ne ha trasformato la maggior parte della popolazione in zombi. Il giocatore è portato a esplorare diversi ambienti, che spaziano dalle strade cittadine, alla centrale di polizia, fino a un laboratorio sotterraneo, nella ricerca di una via d’uscita, risolvendo enigmi, recuperando oggetti primari o secondari, e affrontando nemici.